A origem do nome da freguesia advém do orago consagrado a Santo António, contudo é normalmente conhecida por “Santo da Serra”. A sua popularidade deve-se sobretudo ao ambiente natural de inspiração romântica, proporcionado pela luxuriante vegetação e pelo clima ameno que se faz sentir na época estival, atraindo deste modo muitos visitantes.

A freguesia de Santo António da Serra, implantada na costa sul da ilha da Madeira, pertence ao Concelho de Machico, confrontando a Norte e Este com a freguesia do Porto da Cruz, a Oeste com a freguesia de Machico e a Sul com o concelho de Santa Cruz, dista do Funchal cerca de 20 km.

A freguesia fuça situada num planalto, a uma altitude média de 700 metros, sobranceiro à freguesia de Machico. Caracteriza-se pela extraordinária beleza da paisagem, pincelada por castanheiros, acácias e sabugueiros que proporcionam um ambiente bucólico, motivo pelo qual foi eleita pelos ingleses para aio construírem as suas quintas.

Os principais sítios da freguesia são a Ribeira de Machico, a madeira da Igreja, a Fajã dos Rolos, a Fajã das Vacas, a Margaça, o Lombo das Faias, os Lamaceiros e a Achada do Barro.

O povoamento da freguesia foi um pouco tardio, devido ao normal processo de povoamento da ilha, primeiramente o litoral e mais tarde as zonas do interior. O arroteamento desta zona ter-se-á iniciado no primeiro quartel do século XVI, onde actualmente se localiza a igreja paroquial, sem contudo existir um povoamento efectivo.
Ao longo do século XVI o povoamento foi-se intensificando, tendo Gil de Carvalho mandado erigir duas ermidas, o que revela as crescentes necessidades religiosas da população residente, que dedicada o seu quotidiano ao cultivo da terra. No século XVII encontramos um núcleo populacional de relativa importância atestado pela existência da igreja paroquial.

No século XVI a primitiva ermida, existente no lugar onde hoje se situa a igreja paroquial, estava sob a jurisdição do vigário de Machico. Todavia, a partir do século XVII iniciou-se a disputa pela posse da referida ermida, envolvendo os vigários de Machico, Santa Cruz e Água de Pena. Com o intuito de resolver a contenda o bispo D. Lourenço de Távora tomou a ermida sob sua protecção, ficando sob jurisdição episcopal, e consequentemente os terrenos circunvizinhos que desde sempre foram considerado pertença da Mitra do Funchal.

O Vigário Capitula e Governador do Bispado, António Alfredo de Santa Catarina, em 1836, anexou a freguesia de Água de Pena ao Santo da Serra, sendo esta última sede da nova paróquia com o nome de freguesia do Santo da Serra e de Água de Pena. A freguesia do Santo da Serra acabaria por ser restaurada por carta régia de 1848, anexando o Sítio da Achada do Barro, e desde então a paróquia fica autónoma de Machico.

Em 1852 foram anexados ao Concelho de Santa Cruz alguns sítios das freguesias de Machico e do Santo da Serra, o que provocou bastantes protestos, os limites dos concelhos de Machico e de Santa Cruz, e a nova divisão paroquial, que chaga à actualidade, foram acordados em 1862 por iniciativa do Secretário Geral do Distrito, António Lopes Barbosa de Albuquerque, que reuniu na Casa dos Romeiros do Santo da Serra os respectivos representantes das câmaras municipais.

Assim, fruto de uma longa disputa aquando da delimitação da sua área entre os concelhos de Machico e Santa Cruz, é a única freguesia da Ilha da Madeira que está dividida entre dois concelhos.

No reinado de D. Maria I estabeleceu-se na freguesia do Santo António da Serra uma aldeia para a população do Porto Santo, sendo distribuídas, gratuitamente, casas pelos populares. Esta medida surgiu como resposta à fome que então grassava no seio da população de Porto Santo, consequência da crise económica que no século XVIII afligia aquela ilha. Esta freguesia por Alvará de 18 de Dezembro de 1768 tomou o nome de Aldeia da Rainha, Contudo, a população não se adaptou ao clima do Santo António da Serra, mais húmido e fresco, traduzindo-se no abandono dos portossantenses, tendo a referida aldeia ficado sob a jurisdição de Machico.

A freguesia do Santo António da Serra, no século XIX, foi palco de um agitar de consciência religiosa que inflamou o espírito dos crentes. O médico escocês Robert Kalley instalou-se nesta freguesia, sendo sua prática corrente a dispensa de cuidados médicos gratuitos. Ao mesmo tempo que curava os males do corpo, tentava difundir as ideias protestantes junto dos seus pacientes, e restante população.

O cunho marcadamente católico da população da ilha não facilitou a difusão das ideias calvinistas, culminado com alguma agitação na sede dos concelhos de Machico e Santa Cruz. Em consequência destes tumultos foram instaurados processos contra os divulgadores da nova doutrina, conduzindo alguns membros à prisão, e tendo do Dr. Kalley abandonado a Ilha da Madeira.